文丨药疯
PARP抑制剂的成功，使“合成致死”由概念变为现实；P53的持续火热，使其周边靶点得到共同繁荣；同时具备上述特点的靶点自然不会被研究者漏掉，ATM就是这样的靶点之一。当前，ATM尚处于靶点开发早期阶段，临床品种尚未扎堆，研发赛道极具潜力！
01ATM靶点特点
ATM（AtaxiaTelangiectasiaMutated），共济失调毛细血管扩张突变，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白；ATM的蛋白结构，N端为ATM特有，C端是与PIKK家族（例如ATR，DNA-PK）其他成员共有的CFAT结构域（FATC）；此外，N端还包括其他一些特定结合域，如下图所示。
图1.1ATM蛋白重要结构域分布
02DSB损伤修复ATM信号激活
正常状态，ATM是以多聚体非活化形式存在，DNA单链损伤（DSB）后，ATM发生磷酸化变成活化的单聚体形式。修复蛋白相关复合物再一次将活化的ATM、MDC1和53BP1募集到DSB；同时，ATM磷酸化BRCA1、MDC1和53BP1，从而启动DNA损伤修复机制。
图2.1DSB损伤修复ATM信号激活
DSB一旦发生，ATM首先被催化活化；但ATM总水平不发生变化，一部分ATM快速富集到核内DNA损伤位点，另外一部分依然定位在核质中；进一步研究发现，未发生DNA损伤的细胞中，静止期的ATM以二聚体形式存在，一旦激活，就会分解成为活化的单体形式。
ATM磷酸化后，会相继调控其他激酶活性，如细胞周期检测点激酶2（CHK2）；另P53曾经被用作ATM活化的标记物，其作用机制也被广泛研究；再如，DNA-PK、AKT、同源域结合蛋白激酶2（HIPK2），也是ATM常见的底物。
这其中，被激活的P53最终上调一系列基因表达水平，这些基因既包括细胞周期检测点相关基因促进细胞存活，又包括程序性细胞死亡相关基因促进细胞死亡。
图2.2真核细胞重叠/互补的DNA修复途径
03ATM与肿瘤
ATM与肿瘤的关系，主要作用于细胞周期阻滞以及凋亡环节；对于肿瘤细胞本身，为了维持生存，总是通过下调ATM表达水平免除ATM活化的影响。众多研究还发现，乳腺癌、口腔癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌，均发现ATM表达异常，且以上调为主要特点。
更多的临床前/临床试验研究表明：在化疗抗性方面，肿瘤细胞可以上调P38、HMGA水平以促进ATM基因表达；在放疗抗性方面，由于肿瘤细胞中ATM的高表达，导致辐射抗性的肿瘤细胞对化疗存在抵抗；在存活方面，ATM还可通过活化AKT以促进肿瘤细胞存活。另由于ATM的研究定位更倾向于合成致死，故与其他药物进行联合使用的临床应用也相对较多。
04ATM临床药物状态
通过数据库查询，当前进入临床阶段的ATM抑制剂主要有3个，分别为AZD-、M-、XRD-；现分别介绍如下。
AZD-
开发公司为阿斯利康，口服给药，为ATM激酶抑制剂，用于治疗肿瘤，包括胶质母细胞瘤和转移性脑癌。
年6月，一项开放标签、单中心、探索性I期研究分析了AZD-（使用静脉注射[11C]AZD-微剂量）在健康男性（n=8）中的脑暴露情况，中位Tmax为20分钟。
年4月，在英国和美国启动了一项针对复发性/原发性胶质母细胞瘤和脑转移患者的I期试验，以评估安全性、耐受性和药代动力学。
年9月，启动一项研究以评估AZD和奥拉帕利联合用药的安全性试验。
M-
开发公司为MerckKGaA，口服给药，为ATP竞争性、高选择性的小分子ATM抑制剂，可增强DNA双链断裂诱导剂（如放射疗法）的作用，用于癌症治疗，包括头颈部鳞状细胞癌在内的晚期实体瘤。
年5月，在美国和加拿大启动一项人体首次、开放标签、顺序分配、两部分的I期试验，以确定M-单一疗法在晚期实体瘤参与者（预期n=30）中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）、最大耐受剂量（MTD）和早期药效特点。
另早期临床前试验表明，在p53突变的HBCx-9模型中，M-（30mg/kg,qd）与PARP抑制剂联合用药，显示出显着的协同抗肿瘤活性。
XRD-
开发公司为XRadTherapeutics，口服给药，为ATM/DNA-PK双重抑制剂，用于治疗转移性、局部晚期或复发性实体瘤。
年8月，在美国启动了一项人体首次、多中心、开放标签、非随机的Ia期研究，以评估单次给药的安全性和耐受性；另试验还将评估单剂量XRD-与姑息性放疗联合治疗的PK曲线和PD疗效。
参考：
1.TrendsinImmunology,April,Vol.42,No.4.doi.org/10./j.it..02.
2.MutatResFundMolMechMutagen（）.doi.org/10./j.mrfmmm..
3.PharmacologyTherapeutics（）.doi.org/10./j.pharmthera..07.
4.PharmacologyTherapeutics（）.doi.org/10./j.pharmthera..12.
5.CNKIdate
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